Nectin Therapeutics, biotehnolo\u0161ka kompanija iz Izraela, \u010diji su suosniva\u010di prof. Stipan Jonji\u0107 i Medicinski fakultet u Rijeci, provela je vi\u0161e uspje\u0161nih studija novih lijekova za rak koji su privukli veliku pozornost i velika ulaganja. Neki od tih lijekova ve\u0107 su patentirani, a u njihovom razvoju sudjelovali su i hrvatski i izraelski znanstvenici.<\/p>\n\n\n\n
Kompanija koja djeluje od 2017. godine usmjerena je na razvoj novih ciljanih imunoterapeutika protiv tumora koji su se pokazali otpornima na do sada odobrene imuno-onkolo\u0161ke tretmane. Drugim rije\u010dima, ona istra\u017euje nove mete koje bi stanice raka mogle u\u010diniti osjetljivijima na imunosni obrambeni mehanizam.<\/p>\n\n\n\n
Dr. sc. Pini Tsukerman, njezin suosniva\u010d i glavni znanstveni direktor, ka\u017ee da su me\u0111u investitorima brojne vrhunske me\u0111unarodne investicijske organizacije i kompanije iz podru\u010dja znanosti o \u017eivotu kao \u0161to su Interga Holdings, aMoon, Peregrine, Israel Biotech Fund (IBF), Cancer Focus Fund itd.<\/p>\n\n\n\n
“Do danas one su u na\u0161a istra\u017eivanja ulo\u017eile vi\u0161e od 30 milijuna dolara”, ka\u017ee Tsukerman.<\/p>\n\n\n\n
Kako djeluje lijek?<\/strong><\/p>\n\n\n\n Tvrka je nedavno zapo\u010dela prvu fazu klini\u010dkog ispitivanja lijeka nazvanog NTX1088 na pacijentima kojima je tumor lokalno uznapredovao ili je ve\u0107 metastazirao. Takve tumore je te\u0161ko lije\u010diti, a prognoze su za pacijente lo\u0161e.<\/p>\n\n\n\n NTX1088 je monoklonsko protutijelo koje blokira ne\u017eeljene interakcije proteina PVR s imunosnim sustavom. Protein PVR je protein koji tumorske stanice ispoljavaju na svojoj povr\u0161ini kako bi prevarile obrambeni mehanizam i postale otporne na djelovanje imunosnog sustava bolesnika.<\/p>\n\n\n\n Protutijelo NTX1088 koje se ve\u017ee na protein PVR blokira ovaj za\u0161titni mehanizam stanica raka i omogu\u0107uje imunosnim stanicama tijela da ih uni\u0161tavaju.<\/p>\n\n\n\n Visoka ispoljenost PVR-a na tumorskim stanicama smanjuje \u0161anse za pre\u017eivljenje bolesnika i pove\u0107ava otpornost stanica raka na lije\u010denje nekim drugim imunoterapijama. Stoga se taj protein name\u0107e kao privla\u010dna meta za razvoj novih terapija protiv tumora na koje druge terapije ne djeluju.<\/p>\n\n\n\n \u0160to je imunoterapija?<\/strong><\/p>\n\n\n\n Jedna od funkcija obrambenog sustava organizma je da pronalazi i uni\u0161tava abnormalne stanice, me\u0111u kojima i tumorske. Znanstvena istra\u017eivanja pokazala su da se kod mnogih osoba oboljelih od raka oko tumorskog tkiva nakupljaju stanice obrambenog sustava tzv. tumor-infiltriraju\u0107i limfociti (TIL), \u0161to je znak da tijelo reagira na tumor. Bolesnici kod kojih se to doga\u0111a imaju bolju prognozu od ostalih. Me\u0111utim, tumorske stanice imaju vlastite mehanizme kojima izbjegavaju djelovanje imunosnog sustava tako \u0161to ih \u010dine slabije vidljivima imunosnim stanicama. Primjerice, tumorske stanice \u010desto na svojim povr\u0161inama ispoljavaju proteine kojima slabe imunosni odgovor. Cilj imunoterapije je da se ovi mehanizmi za\u0161tite tumorskih stanica onesposobe tako da ih imunosne stanice mogu u\u010dinkovito prepoznavati i uni\u0161tavati.<\/p>\n\n\n\n Imunoterapija se u onkologiji istra\u017euje ve\u0107 godinama, me\u0111utim tek zadnjih godina dobiva na va\u017enosti kao jedna od glavnih metoda lije\u010denja raka.<\/p>\n\n\n\n Kako funkcionira imunoterapija?<\/strong><\/p>\n\n\n\n Imunosne stanice, kada nai\u0111u na neidentificiranu stanicu, tra\u017ee \u2018oznake\u2019 po kojima \u0107e utvrditi je li ona normalna ili je maligna, \u0161to zna\u010di da je treba uni\u0161titi. Budu\u0107i da su mehanizmi uni\u0161tavanja takvih stanica vrlo sna\u017eni i nepovratni, imunosni sustav mora biti siguran da ne napada zdravu stanicu.<\/p>\n\n\n\n \u010clanica Jonji\u0107evog tima, dr. sc. Paola Ku\u010dan Brli\u0107 isti\u010de da zato postoje \u2018interne kontrole\u2019 imunosnih stanica, tzv. checkpoints, koje \u2018ko\u010de\u2019 imunosne stanice i osiguravaju da imunosni sustav ne krene napadati zdrave ljudske stanice, kao \u0161to se to, primjerice, doga\u0111a u autoimunim bolestima.<\/p>\n\n\n\n “Tumorske stanice nerijetko poja\u010dano ispoljavaju checkpoint proteine i tako \u0161alju imunosnom sustavu la\u017ene signale da je sve u redu, \u010dime ga potiskuju. Protein PVR je checkpoint ligand koji u tumorima, osim signaliziranja da je sve u redu, djeluje i na smanjivanje ispoljenosti aktivacijskog receptora \u0161to dovodi do zna\u010dajne zako\u010denosti imunosnih stanica u njihovom djelovanju na tumore. U tom smislu imunoterapija je strategija kojom se zako\u010deni imunosni sustav nastoji aktivirati i potaknuti na uni\u0161tavanje tumorskih stanica”, tuma\u010di Ku\u010dan Brli\u0107.<\/p>\n\n\n\n Novi lijek pokazao u\u010dinkovitost na humaniziranim mi\u0161evima<\/strong><\/p>\n\n\n\n Lijek je prvo testiran na tzv. humaniziranim mi\u0161evima. Jonji\u0107 ka\u017ee da su to \u017eivotinje kojima su prenesene ljudske imunosne stanice kako bi se imitirao prirodni imunosni sustav \u010dovjeka, ali i ljudske tumorske stanice.<\/p>\n\n\n\n “U na\u0161em modelu, uz imunosne stanice, mi\u0161evima su tako\u0111er prenesene i tumorske stanice \u010dovjeka kako bi se moglo testirati kako lijek utje\u010de na protutumorsko djelovanje imunih stanica. U istra\u017eivanju smo pratili samo rast tumora, a ne i pre\u017eivljenje \u017eivotinja, jer se prema eti\u010dkim pravilima o radu s laboratorijskim \u017eivotinjama tumorima smije dopustiti rast samo do neke odre\u0111ene veli\u010dine. Mo\u017eemo re\u0107i da je kod svih \u017eivotinja koje su primile lijek rast tumora bio odgo\u0111en ili zna\u010dajno usporen”, ka\u017ee Jonji\u0107.<\/p>\n\n\n\n Prva faza klini\u010dke studije usmjerena je na ispitivanje sigurnosti lijeka kod ljudi.<\/p>\n\n\n\n “Ispituje se ho\u0107e li do\u0107i do nuspojava lijeka pa se za ispitivanja uzimaju pacijenti u terminalnoj fazi bolesti. To su ljudi koji imaju uznapredovale tumore, koji imaju ve\u0107 zna\u010dajno oslabljen imunolo\u0161ki odgovor i pokazuju otpornost na razli\u010dite lijekove”, pojasnio je prof. Jonji\u0107.<\/p>\n\n\n\n Tsukerman dodaje da su klju\u010dni ciljevi ove faze identificiranje preporu\u010dene doze te istovremeno utvr\u0111ivanje sigurnosnog profila. “No, procjenjuju se i standardni parametri u\u010dinkovitosti uz pomo\u0107 jedinstvenih farmakodinami\u010dkih markera za koje smo utvrdili da su surogat markera za u\u010dinkovitost”, tuma\u010di izraelski znanstvenik.<\/p>\n\n\n\n Lijek se dobro podnosi<\/strong><\/p>\n\n\n\n Budu\u0107i da protein PVR ispoljavaju i zdrave stanice, va\u017eno je osigurati da lijek ne izazove previ\u0161e te\u0161ke nuspojave. Jonji\u0107 priznaje da se one ne mogu isklju\u010diti, no ispitivanja na \u017eivotinjama dala su dobre rezultate.<\/p>\n\n\n\n “NTX1088 je do sada testiran u primatima i pokazao je prihvatljivu tolerabilnost zbog \u010dega je i odobren za klini\u010dke studije. No ipak, za sada jo\u0161 uvijek ne mo\u017eemo znati ho\u0107e li ili ne\u0107e imati neo\u010dekivane nuspojave tijekom klini\u010dkih studija”, ka\u017ee Jonji\u0107.<\/p>\n\n\n\n Tsukerman ka\u017ee da je lije\u010denje tim lijekom pokazalo superiornost u odnosu na sve druge molekule iste klase.<\/p>\n\n\n\n “No, trebat \u0107e neko vrijeme da se ti rezultati prevedu u klini\u010dke ishode kod ljudi. Dizajn studije uklju\u010duje istra\u017eivanje djelovanja lijeka samostalno kao i u kombinaciji s pembrolizumabom, u suradnji s Merck-MSD-om. Trebat \u0107e neko vrijeme da se postigne dovoljno visoka doza da bi se vidjeli u\u010dinci kod ljudi”, pojasnio je Tsukerman.<\/p>\n\n\n\n