Nectin Therapeutics, biotehnološka kompanija iz Izraela, čiji su suosnivači prof. Stipan Jonjić i Medicinski fakultet u Rijeci, provela je više uspješnih studija novih lijekova za rak koji su privukli veliku pozornost i velika ulaganja. Neki od tih lijekova već su patentirani, a u njihovom razvoju sudjelovali su i hrvatski i izraelski znanstvenici.
Kompanija koja djeluje od 2017. godine usmjerena je na razvoj novih ciljanih imunoterapeutika protiv tumora koji su se pokazali otpornima na do sada odobrene imuno-onkološke tretmane. Drugim riječima, ona istražuje nove mete koje bi stanice raka mogle učiniti osjetljivijima na imunosni obrambeni mehanizam.
Dr. sc. Pini Tsukerman, njezin suosnivač i glavni znanstveni direktor, kaže da su među investitorima brojne vrhunske međunarodne investicijske organizacije i kompanije iz područja znanosti o životu kao što su Interga Holdings, aMoon, Peregrine, Israel Biotech Fund (IBF), Cancer Focus Fund itd.
“Do danas one su u naša istraživanja uložile više od 30 milijuna dolara”, kaže Tsukerman.
Kako djeluje lijek?
Tvrka je nedavno započela prvu fazu kliničkog ispitivanja lijeka nazvanog NTX1088 na pacijentima kojima je tumor lokalno uznapredovao ili je već metastazirao. Takve tumore je teško liječiti, a prognoze su za pacijente loše.
NTX1088 je monoklonsko protutijelo koje blokira neželjene interakcije proteina PVR s imunosnim sustavom. Protein PVR je protein koji tumorske stanice ispoljavaju na svojoj površini kako bi prevarile obrambeni mehanizam i postale otporne na djelovanje imunosnog sustava bolesnika.
Protutijelo NTX1088 koje se veže na protein PVR blokira ovaj zaštitni mehanizam stanica raka i omogućuje imunosnim stanicama tijela da ih uništavaju.
Visoka ispoljenost PVR-a na tumorskim stanicama smanjuje šanse za preživljenje bolesnika i povećava otpornost stanica raka na liječenje nekim drugim imunoterapijama. Stoga se taj protein nameće kao privlačna meta za razvoj novih terapija protiv tumora na koje druge terapije ne djeluju.
Što je imunoterapija?
Jedna od funkcija obrambenog sustava organizma je da pronalazi i uništava abnormalne stanice, među kojima i tumorske. Znanstvena istraživanja pokazala su da se kod mnogih osoba oboljelih od raka oko tumorskog tkiva nakupljaju stanice obrambenog sustava tzv. tumor-infiltrirajući limfociti (TIL), što je znak da tijelo reagira na tumor. Bolesnici kod kojih se to događa imaju bolju prognozu od ostalih. Međutim, tumorske stanice imaju vlastite mehanizme kojima izbjegavaju djelovanje imunosnog sustava tako što ih čine slabije vidljivima imunosnim stanicama. Primjerice, tumorske stanice često na svojim površinama ispoljavaju proteine kojima slabe imunosni odgovor. Cilj imunoterapije je da se ovi mehanizmi zaštite tumorskih stanica onesposobe tako da ih imunosne stanice mogu učinkovito prepoznavati i uništavati.
Imunoterapija se u onkologiji istražuje već godinama, međutim tek zadnjih godina dobiva na važnosti kao jedna od glavnih metoda liječenja raka.
Kako funkcionira imunoterapija?
Imunosne stanice, kada naiđu na neidentificiranu stanicu, traže ‘oznake’ po kojima će utvrditi je li ona normalna ili je maligna, što znači da je treba uništiti. Budući da su mehanizmi uništavanja takvih stanica vrlo snažni i nepovratni, imunosni sustav mora biti siguran da ne napada zdravu stanicu.
Članica Jonjićevog tima, dr. sc. Paola Kučan Brlić ističe da zato postoje ‘interne kontrole’ imunosnih stanica, tzv. checkpoints, koje ‘koče’ imunosne stanice i osiguravaju da imunosni sustav ne krene napadati zdrave ljudske stanice, kao što se to, primjerice, događa u autoimunim bolestima.
“Tumorske stanice nerijetko pojačano ispoljavaju checkpoint proteine i tako šalju imunosnom sustavu lažne signale da je sve u redu, čime ga potiskuju. Protein PVR je checkpoint ligand koji u tumorima, osim signaliziranja da je sve u redu, djeluje i na smanjivanje ispoljenosti aktivacijskog receptora što dovodi do značajne zakočenosti imunosnih stanica u njihovom djelovanju na tumore. U tom smislu imunoterapija je strategija kojom se zakočeni imunosni sustav nastoji aktivirati i potaknuti na uništavanje tumorskih stanica”, tumači Kučan Brlić.
Novi lijek pokazao učinkovitost na humaniziranim miševima
Lijek je prvo testiran na tzv. humaniziranim miševima. Jonjić kaže da su to životinje kojima su prenesene ljudske imunosne stanice kako bi se imitirao prirodni imunosni sustav čovjeka, ali i ljudske tumorske stanice.
“U našem modelu, uz imunosne stanice, miševima su također prenesene i tumorske stanice čovjeka kako bi se moglo testirati kako lijek utječe na protutumorsko djelovanje imunih stanica. U istraživanju smo pratili samo rast tumora, a ne i preživljenje životinja, jer se prema etičkim pravilima o radu s laboratorijskim životinjama tumorima smije dopustiti rast samo do neke određene veličine. Možemo reći da je kod svih životinja koje su primile lijek rast tumora bio odgođen ili značajno usporen”, kaže Jonjić.
Prva faza kliničke studije usmjerena je na ispitivanje sigurnosti lijeka kod ljudi.
“Ispituje se hoće li doći do nuspojava lijeka pa se za ispitivanja uzimaju pacijenti u terminalnoj fazi bolesti. To su ljudi koji imaju uznapredovale tumore, koji imaju već značajno oslabljen imunološki odgovor i pokazuju otpornost na različite lijekove”, pojasnio je prof. Jonjić.
Tsukerman dodaje da su ključni ciljevi ove faze identificiranje preporučene doze te istovremeno utvrđivanje sigurnosnog profila. “No, procjenjuju se i standardni parametri učinkovitosti uz pomoć jedinstvenih farmakodinamičkih markera za koje smo utvrdili da su surogat markera za učinkovitost”, tumači izraelski znanstvenik.
Lijek se dobro podnosi
Budući da protein PVR ispoljavaju i zdrave stanice, važno je osigurati da lijek ne izazove previše teške nuspojave. Jonjić priznaje da se one ne mogu isključiti, no ispitivanja na životinjama dala su dobre rezultate.
“NTX1088 je do sada testiran u primatima i pokazao je prihvatljivu tolerabilnost zbog čega je i odobren za kliničke studije. No ipak, za sada još uvijek ne možemo znati hoće li ili neće imati neočekivane nuspojave tijekom kliničkih studija”, kaže Jonjić.
Tsukerman kaže da je liječenje tim lijekom pokazalo superiornost u odnosu na sve druge molekule iste klase.
“No, trebat će neko vrijeme da se ti rezultati prevedu u kliničke ishode kod ljudi. Dizajn studije uključuje istraživanje djelovanja lijeka samostalno kao i u kombinaciji s pembrolizumabom, u suradnji s Merck-MSD-om. Trebat će neko vrijeme da se postigne dovoljno visoka doza da bi se vidjeli učinci kod ljudi”, pojasnio je Tsukerman.
Mogao bi djelovati na razne vrste raka
Novi lijek cilja protein koji je relativno učestalo ispoljen na svim tipovima tumora pa je za očekivati da bi njegova primjena mogla biti široka, odnosno da bi se mogao koristiti za liječenje različitih vrsta tumora.
“U istraživanjima na miševima do sada smo pokazali učinkovitost za karcinom pluća i dojke, no ispituju se i drugi modeli. U kliničkom ispitivanju lijek se planira kombinirati s već poznatim lijekom Keytruda koji cilja drugi ligand. Za očekivati je da će se najbolja učinkovitost postići kombinacijom različitih meta”, tumači Kučan Brlić.
Moćan riječki tim
U riječkom znanstvenom timu brojem dominiraju znanstvenice. Osim Jonjića i Kučan Brlić, u njemu rade još i prof. dr. sc. Tihana Lenac Roviš, dr. sc. Marija Mazor, dr. sc. Lea Hiršl, Karmela Miklić i Suzana Malić.
Grupa se bavi razvojem i istraživanjem novih imunoterapeutika baziranim na monoklonskim protutijelima te njihovim ispitivanjem kao protutumorskih terapija korištenjem modela humaniziranog miša. U suradnji sa znanstvenicima s Hebrejskog sveučilišta u Jeruzalemu te rezultirajućom spin-off kompanijom Nectin therapeutics, tim je već uspješno razvio nekoliko monoklonskih antitijela usmjerenih na imunološke receptore iz obitelji nektina od kojih je već šest patentirano.
